下一个高赔率新领域，爆了
摘要：
dual这个单词，是ADC领域这两年讨论的热点，普通的ADC，大家已经看到了一些局限性，抗体，载荷用久了均会导致耐药性，因此，研究者近两年在大力推进“双”ADC进行尽可能克服耐药性... dual这个单词，是ADC领域这两年讨论的热点，普通的ADC，大家已经看到了一些局限性，抗体，载荷用久了均会导致耐药性，因此，研究者近两年在大力推进“双”ADC进行尽可能克服耐药性的尝试。双抗ADC自不必说，百利天恒为代表的双抗ADC在国内已经做出了非常好的成绩。
而双payload ADC，半个月前非常火热的消息是国内*双payload ADC进入临床——即康弘药业的KH815。
目前ADC迭代速度太快，而投资者可以做的，就是趁早学习，趁早去了解这个field一些基本的信息，为未来分析临床数据做好充足的准备。
01
从双payload ADC说起
双payload ADC机制方面要先从耐药方面说起。ADC耐药是多方面的，一方面是对抗体的耐药，所以现在在对双抗ADC进行研究。另一方面就是对payload耐药了，这种耐药的主要表现是对payload从胞内到胞外进行排出。
开发双payload ADC，在此基础上，成为了重要的探索方向。双载荷ADC还有一个理论上的好处是可以灵活调整两种payload在抗体偶联上的DAR比值，例如一种payload DAR为2，另一种DAR值为4，从而实现更加精确的对耐药性的克服治疗。例如根据文献，DAR为（4＋2）的MMAE/MMAF双负载ADC比DAR为4或6的MMAE单药ADC疗效更佳；
再比如，在HER2异质性且对TDM1耐药性增强的JIMT-1/MDA-MB-231混合异种移植瘤小鼠模型中，双payload ADC比两种单ADC组合具有更佳的疗效和生存获益。原因可能是更强的MMAF分子杀伤JIMT-1细胞，从而帮助偶联的MMAE分子有效地对邻近的MDA-MB-231细胞发挥旁观者效应。
更加值得注意的是，这种显著的疗效无法通过MMAF ADC和MMAE ADC的1：1组合单独实现。这就是调整两种payload DAR比值的意义所在。
目前已经有在这方面较为成熟的偶联方式，里面涉及到的工艺太过复杂，不在这里展开。
（图片来源：Exploring the next generation of antibody–drug conjugates）
总而言之，双payload ADC对未来低抗原表达的患者是真正的福音。
02
目前进展
2025年AACR的preview方面，Apex Onco对双payload ADC进行了详细的整理，如图所示。
（图片来源：Apex Onco）
大致如此情况，最值得提的当然是康弘药业的KH815，它目前已经在澳大利亚开启了I期临床，它值得关注的是它使用了RNA pol IIIi（RNA聚合酶III抑制剂）作为payload，这是一种毒性极强的payload。当然，该payload的抗癌特性是毋庸置疑的，根据文献，RNA聚合酶III抑制剂可以显著增强TNF-α的抗癌特性。这里推荐一篇相关文献进行阅读：《Inhibition of RNA Polymerase III Augments the Anti-Cancer Properties of TNF-α》，最后结果来看，RNA聚合酶III抑制的影响是多方面，能够提高TNF-α的细胞毒性；促进癌细胞系凋亡；抑制癌细胞的转移等。
接下来就看KH815这款双payload ADC，在TOP1i和RNA pol IIIi两款payload之间能擦出怎么样的火花了。
此外，在上市公司之中，康宁杰瑞的JSKN021也值得关注，它的payload为TOP1i和MMAE（4：2），这个payload的选择还是比较general的。目前还没有更多的信息流出，可以继续期待。
除此之外，信达的双payload ADC——IBI-3020靶向结合CEACAM5靶点，但目前还没有披露payload，其计划2025年上半年递交IND。
可以预见，这又是一个MNC扫货的机会，目前还几乎看不到有MNC在该领域深耕，可以看出它们观望的态度，笔者推测来看观望主要有两点，其一是后线治疗ADC耐药患者的疗效，是否能够对ADC耐药患者有疗效；其二就是一直为人担忧的安全性，这个主要观测三级以上TRAE和严重不良反应两个指标。此外，dxd类型的payload引起的间质性肺炎同样需要重点关注。
百利天恒做出了一个全球*的双抗ADC，于是诞生了一个天价的BD。接下来的双payload ADC，同样有这样的机会可以寻觅。
03
双抗ADC格局
前文讲到MNC对国产双payload ADC扫货的预期，而双抗ADC，目前已经扫完一波货了。并且诞生了百利天恒这个天价BD。
而整体领域进度方面，现在双抗ADC处于可以直接分析临床数据的阶段了，目前最有看点的自然是百利天恒的BL-B01D1，靶向EGFR和HER3两个靶点。并且目前开的临床数量已经非常之多。百利天恒也可以说是倾其之力推进这条管线，如2024年年报所示，截至报告披露日，百利天恒已经在国内外开展30余项临床试验，其中9项III期，19项II期和6项Ib期临床。非小细胞肺癌，乳腺癌和尿路上皮癌这几项大适应症都被它的III期临床囊括，正在全力推进之中。
（图片来源：百利天恒2024年年报）
现在市面上的文章已经对该双抗ADC的临床数据拆解很多，我们这里不做赘述，可以拆一下它的销售模型。根据海通证券的销售预测，药物将在2034年达到销售峰值，其中中国销售额达到70.25亿元，欧美销售分成达到47.62亿元。总计达到117.87亿元。
总体来说该模型给的预测较为客观，模型里面的适应症只包括已经到达临床III期的适应症，不算很激进，对于不算大的适应症，例如ESCC和NPC，都给的较为保守。*的遗憾是没有将尿路上皮癌适应症计入，计入的话大概峰值可以再给高10-15亿左右。
国外的话，销售分成给的不算很明确，我们按照一般的双位数10%销售分成去看。模型中的欧美销售峰值47.62亿元，换算成美元就是6.51亿美元，那么算下来，BL-B01D1在海外总的销售额就是65.1亿美元，这对于有望全球进展最快的双抗ADC之一算是较为客观的一个销售额，一个是它将对单抗ADC形成代差式的降维打击，一个是它囊括了NSCLC和BC两个*的适应症，此外适应症覆盖范围也要比DS-8201广很多，给出一个比DS-8201高一些的销售峰值是非常合理的。
（图片来源：海通证券医药组）
拆完了百利天恒的BL-B01D1，可以再看看康宁杰瑞。JSKN003是her2双表位，讨论的已经很多，目前有部分声是将它和ds-8201进行对标，二者payload和linker都一致，主要区别在于偶联方式上，康宁杰瑞用的糖定点偶联均一性更高，在血清中的稳定性也更好。它的DAR值为4，是DS-8201的一半。现在主要的比较问题在于，JSKN003和DS-8201相比疗效和安全性孰强孰弱。
最后我们看下来，疗效可以说相互接近，而安全性会好很多，这路可以归结为双表位导致的更强的靶向性。根据2024年公布的ASCO数据，在临床I期试验中，仅有13%患者出现三级以上TRAE，安全性非常惊艳。这个安全性后来在另一项临床试验中得到了印证，根据ESMO大会更新的卵巢癌数据，50例卵巢癌铂耐药患者接受了JSKN003治疗，最后三级以上TRAE发生率仅有10%，最常见的为腹泻和贫血。
疗效方面，笔者目前不倾向对疗效，尤其是与DS-8201比较进行太深度的评价，因为还没有大样本的单一适应症数据，可以再期待看看，让子弹再飞一会。
不过不管怎么说，JSKN003都已经有石药为它买单，通过30亿人民币总额BD了出去，相当于有托底了。
ZW49的不同之处虽然它是her2双表位ADC，但它是非对称结构，如图所示。
（图片来源：Exploring the next generation of antibody–drug conjugates）
康宁杰瑞另外一条可以期待的管线是JSKN016，这是真正的双靶点，靶向trop2和her3，这两个靶点靶向的协同作用可能会非常不错，并且目前首推的也是NSCLC和BC这两个大适应症，目前单药治疗NSCLC适应症已经进入到了临床II期阶段，可以期待一下初期的数据。
国外方面，首推阿斯利康的AZD9592，靶向EGER和c-MET两个靶点。不过该药的进展实在太过缓慢，目前仍然没有看到临床I期数据，还是只有PDX模型的数据，目前该药可以期待的是它与奥希替尼进行临床联用的结果。
（图片来源：Exploring the next generation of antibody–drug conjugates）
总体来说，在双抗ADC这一阶段，国内进度已经能看出*于国外，在这种情况下，期待的自然是更进一步的BD交易，毕竟除了BMS之外，还有更多的潜力可以挖掘。国内管线一边立项的同时一边可以加紧deal的谈判，争取将目前国内国外临床进度上的差异早日转换成美元首付款。
结语：无论是双抗还是双payload ADC，所希望实现的近期目的都是去克服ADC耐药的问题，双抗ADC目前已经看到了很不错的效果，并且诞生的天价BD十分诱人。目前我们还几乎没看到MNC在双payload ADC上进行布局，接下来一年内的BD组局，才是行业内风声最盛的话题。
