动物试验的命运拐点
摘要：
4月10日，美国FDA官网突然发布的一则指导公告，在医药界投下重磅炸弹。FDA宣布，要在单克隆抗体疗法和其他药物的研发中，用更有效、更贴近人体的实验方法取代动物实验。包括基于人工智... 4月10日，美国FDA官网突然发布的一则指导公告，在医药界投下重磅炸弹。
FDA宣布，要在单克隆抗体疗法和其他药物的研发中，用更有效、更贴近人体的实验方法取代动物实验。包括基于人工智能的毒性计算模型、细胞系以及实验室环境下的类器官毒性测试（即所谓的“新方法论”或NAMs数据）。
事实上，由于动物试验长久以来的巨大争议，这并非FDA*次鼓励动物研究代替方案。早在2022年9月29日，美国参议院通过了FDA Modernization Act 2.0，这份法案因取消了动物实验的强制令，而引起业界广泛关注；2023 年，FDA再次更新相关指南。
这一次，按照FDA的说法，新方案将立即应用于临床试验新药申请，鼓励纳入NAMs数据。
由此，也引发了市场巨震，包括Schrodinger、Recursion 等在内的AI制药企业，股价齐齐飙升，而动物临床&安评为主业的CRO则应声暴跌。这一领域的全球龙头查尔斯河股价大跌28%，Inotiv则暴跌50%；国内昭衍新药等CRO同样大跌。
显然，市场担忧，在FDA的推动下，CRO企业的业绩逻辑将遭遇颠覆。不可否认的是，FDA朝着终止使用实验动物进行药物测试，迈出了重要一步。
现实却是，现在谈取代还为时过早。
FDA的规划是，将在未来一年启动一项试点。研究的结果会为未来分阶段推出的更广泛的政策变化和指南更新提供参考。
这也意味着，替代不会那么快到来。毕竟，替代动物试验，需要的是一场渐进式革命，尽管业内在前期已经进行了很多的探索，后续仍需较为漫长的时间，深入研究、积累数据和广泛验证。
当然，在这条道路上，每一步的探索和尝试，都值得关注。
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FDA重构百年规则
FDA最新公告揭示的，不仅是临床技术路线更迭的趋势，更是一场监管哲学的革命。
由于动物试验，几乎是当今世界最有争议的话题之一。这是目前新药开发必经的临床前验证过程，是推进人类医学与生命科学发展的必要的“恶”。某种程度上，动物试验≈临床前实验，其重要性不言而喻。
但在过去很多年里，动物试验一直受到挑战。
挑战首先来自伦理方面的争议。有数据显示，每年约有1亿只脊椎动物在世界各地进行实验；与此同时，有许多营利性的公司每年饲养与销售几千万只的试验动物，借以获取利润。数字背后，是伦理的拷问和公众对动物权益的担忧。
临床试验的高失败率进一步加剧了这种拷问与担忧。公众对动物试验的辩论愈发激烈，越来越多的人开始呼吁减少甚至禁止以动物为代价的实验。
而过去几年，在社会各界的殷切敦促下，监管的态度已经有所转变。
2022年9月29日，美国参议院通过了FDA Modernization Act 2.0，曾引起业界广泛关注。核心原因在于，原先法案中“动物（animal）试验”被替换为“非临床测试和试验（nonclinical tests and studies）”。
所谓“非临床测试和试验”，是基于细胞的分析、器官芯片和微生理系统、计算机模型、其他基于非动物或人类生物学的方法和动物试验。
也就是说，不再局限于动物实验，还可以采用细胞实验、生化实验等手段。这些替代方案均可用于申请FDA的豁免，以评估临床前阶段的药物安全性和有效性。
2023年，FDA更新指南，鼓励开发商采用NAMs，但仍要求提供与传统动物试验可比的数据。
这一次，FDA则要求在单克隆抗体疗法和其他药物的研发中，用更有效、更贴近人体的实验方法取代动物试验。
按照FDA的要求，将通过一系列方法减少、改进或可能取代，包括基于人工智能的毒性计算模型、细胞系以及实验室环境下的类器官毒性测试（即所谓的“新方法论”或 NAMs 数据）。并且，FDA表示新方案将立即应用于临床试验新药申请，鼓励纳入NAMs数据。
用FDA新任局长的话说，通过利用基于人工智能的计算模型、基于人体器官模型的实验室测试以及真实世界的人类数据，我们能够更快、更可靠地为患者提供更安全的治疗，同时降低研发成本和药品价格。
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AI狂欢与CRO寒冬
FDA这则公告发布后，资本市场上演了冰火两重天的一幕。
Schrodinger、Recursion 等在内的AI制药企业，股价大涨20%。核心在于，FDA明确指出，在单克隆抗体安全性评估中替代动物实验的关键益处：
高级计算机模拟：该路线图鼓励开发者利用计算机建模和人工智能来预测药物的行为。例如，软件模型可以模拟单克隆抗体在人体内的分布情况，并根据这种分布以及药物的分子组成可靠地预测副作用。我们相信这将大大减少动物试验的需求。
基于人体的实验室模型： FDA将推动使用实验室培养的人体“类器官”和器官芯片系统来测试药物安全性，这些系统能够模拟人体器官，如肝脏、心脏和免疫器官。这些实验能够揭示在动物身上可能轻易被忽视的毒性效应，从而为了解人体反应提供更直接的窗口。
也就是说，市场预期在FDA的推动下，AI模拟实验作为动物实验的替代方案，以及类器官等手段会迎来需求的上升。
AI笑了，CRO哭了，以动物临床&安评为主业的公司应声倒地。
这一领域的全球龙头查尔斯河股价大跌28%，Inotiv则暴跌50%；国内昭衍新药等CRO同样大跌。显然，市场担忧，在FDA的推动下，CRO企业的业绩逻辑将遭遇颠覆。
作为临床前CRO巨头，药物发现和安全性评价业务是查尔斯河*的收入来源。不仅为客户提供安评服务，查尔斯河本身也是实验动物的主要供应商。据《华尔街日报》早期报道，实验室研究中使用的每两只动物中就有一只来自查尔斯河。
尽管在FDA正式发布通知之前，查尔斯河就因动物实验争议、柬埔寨猴子供应商非法进口动物等问题，2024年便对外宣布启动替代方法推进项目。
按照查尔斯河的说法，过去4年其已经为此投入了2亿美元，接下来5年还将投入3亿美元。而最新的替代项目，则是希望通过投资人工智能解决方案来寻找药物候选分子，并与政策制定者合作，推动动物替代实验方案获得监管机构的更广泛接受。
然而，面对这场监管发起的“革命”，查尔斯河依然难以逃过暴跌。
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替代方案的火热与现实
目前来看，市场的担忧无疑是被过度放大了。
核心在于，尽管FDA朝着终止使用实验动物进行药物测试，迈出了重要一步。但现实却是，现在谈取代还为时过早。
不只是查尔斯河，随着信息技术、测序技术、机器学习、细胞培育技术作为底层工具发展迅猛，寻找动物实验的替代方案早就成为了科研领域的新趋势。
最火热的方向，也正是AI模拟试验以及类器官和器官芯片。
以类器官为例，这指的是一种利用干细胞、祖细胞等在体外培养出的3D细胞培养物并具有一定的空间结构组织类似物，并具有类似器官功能的模型。
类器官培养与细胞培养不同的地方在于3D，细胞培养往往会出现贴壁生长，而类器官培养中，基质胶起到重要作用，它会形成一个立体结构，细胞就会在基质胶上生长，形成一定的三维结构，比如成管、成瘤等等。
其*的优点在于，能在短时间内构建出高度模拟人体内真实情况的体外培养模型。因此，这也是测试药物治疗癌症和其他疾病的主流替代选择。
比如，美国南加州大学干细胞中心的研究人员利用人类多能干细胞(hPSC)培养肾脏类器官，以确定治疗常染色体显性多囊肾病的潜在药物。
尽管近些年来，类器官研究取得了巨大的进展，但仍面临不少的不足和缺陷。比如异质性，再比如其缺乏血管化结构、缺乏免疫细胞、器官系统化程度低等问题。针对这些问题，国内外企业也正在加快攻坚的步伐。
器官芯片则更进一步，以类器官为基础，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。
2022年8月，FDA批准了全球*完全基于器官芯片研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。这被视为器官芯片实验，首次取代传统动物实验，并正式被官方认可的标志性事件。
但器官芯片成功应用于IND申请有两个重要前提。其一，NCT04658472此前已被FDA批准用于其他适应证，已有安全性数据作为支撑，而器官芯片只是提供了新适应证的临床前疗效数据，并非完全取代动物实验；
其二，FDA批准该新药临床试验的适应证属于罕见病。而罕见病常因缺乏有效模拟病症的动物模型而难以开发治疗药物。
出于技术和监管的种种限制，现在的替代方法只能针对部分产品，并不能覆盖所有的品类，所以极端的替代也并不现实。
就目前来说，所有的替代方案尚需深入研究、积累数据和广泛验证。当然，这场酝酿了几十年的科学革命与伦理博弈，已经彻底拉开了重构药物研发产业链的序幕，所有局中人都不得不走一步，看三步。
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总结
过去几年，FDA就开始参与并指导相关替代方案的开发，并与研究者共同发表了多篇文章。对于任何监管机构来说，科学始终是其决策的基础。
而站在药企的角度，在监管机构放宽要求的背景下，药企确实有动力少做一点动物毒理实验。
不过，在替代方案成熟之前，药企也未必会真正放弃动物实验，因为临床失败的代价，要远远高于现有的CRO费用。
这意味着，零动物时代不会突然降临，无论监管还是企业，都需要持续的技术探索。
科技进步始终是动物实验替代方法得以发展的驱动力量。而动物替代所解决的问题远不只是动物福利问题。此前，FDA指出，替代方法在评估潜在毒性、风险、安全性和有效性方面的价值，同时有助于揭示疾病机制。
这意味着，立足长远，我们需要的则是更高效、更精准和更仁慈的替代方法进行试验。而这一切，不仅需要科学进步的驱动，还需要时间的充分验证。